Актуальность проблемы и цели реализации программ по лекарственным растениям Анализ динамики заготовок лекарственных трав Действующие ГОСТы на лекарственное сырье История становления фитотерапии. Цели и задачи Организация заготовок и переработка лекарственного сырья на сельских территориях Перспективные технологии выращивания лекарственных растений Рекомендуемая литература Экономика заготовки лекарственного сырья Результаты научных исследований в области лекарственного растениеводства Курортология Целебные свойства пищевых растений Диетическое питание Ретро сельский календарь 1980 Дешевые аналоги лекарств (дженерики) Волшебная палочка здоровья - антисептический биостимулятор Дорогова.

Введение | Ботаника | Лекарственное растениеводство | Химия | Медицина

УДК 615.45
Инжир обыкновенный (Ficus carica L.) семейства тутовых (Moraceae ) занимает видное место среди плодовых культур Закавказья. Кроме культурных сортовых насаждений, в отдельных местах Закавказья имеются природные заросли одичавших деревьев. В инжире обнаружены биологически активные соединения из группы фурокумаринов, поэтому нами были проведены фитохимические исследования инжиров Закавказья с целью обоснования их комплексного использования для нужд медицины.

При исследовании ссртовых и одичавших инжиров Грузии было установлено, что во всех частях растения (в листьях, коре стеблей и корней, в соплодиях) находятся два наиболее активных фурокумарина — псорален и бергаптен. В высушенных листьях, собранных в летне-осенний период, псоралена содержится 0,28-0,49%, бергаптена -0,03-0,1%.

Впервые из листьев инжира, произрастающего в Закавказье, было выделено кристаллическое вещество состава С17Н18О9, которое на осноавании ИК- и ЯМР-спектроскопии элементарного состава, физико-химических свойств и по отсутствию депрессии температуры плавления в пробах смешения идентифицировано как глюкоаид фурокумариновой кислоты. Выход 0,11%.

Определена протеолитическая активность сока из листьев и зеленых стеблей садовых и одичавших деревьев инжира в разные периоды вегетации.

Из семян инжира было выделено, а затем исследовано жирное масло (выход составляет 29-30%).

В итоге был разработан лабораторный регламент получения из листьев препарата «фурален», предназначенного для лечения кожного заболевания витилиг. В фурален входит смесь двух фурокумаринов - псоралена и бергаптена с преобладанием (70-80%) первого. Выход из сырья составляет 0,15-0,20%. Препарат разрешен Фармакологическим комитетом  Минздрава СССР для клинических испытаний.

---

УДК 615.45
Тонкослойной хроматографии опийных алкалоидов посвящено большое количество работ, однако известные способы зачастую пригодны лишь для качественной или полуколичественной оценки сырья. Как правило, при ХТС пятна побочных оснований (лауданидина, котарнолина, наркотолина и других) неудовлетворительно отделяются от главных компонентов и мешают элюированию последних. Это особенно характерно для экстрактов из коробочек масличного мака, где уровень ряда сопутствующих соединений может превышать содержание главных алкалоидов (кодеина, тебаина, папаверина, наркотина). Методы хроматографирования на силикагеле КСК (Степаненко, Шемякин, 1970; Чичиро и др., 1971) не позволяют надежно отделять наркотин от папаверина. Быстрые денситометрические иди фотометрические способы оценки хроматограмм (без элюирования компонентов) пока еще малопригодны для количественнсяго анализа сырья, даже при использовании стандартной аппаратуры. Колориметрический метод на основе ХТС с элюированием, разработанный для кодеина и тебаина (Дечеи, Жадон, 1972), громоздок и неудобен при серийных определениях. Практически отсутствуют методы разделения неочищенных экстрактов из коробочек масличного мака при быстром термическом извлечении алкалоидов.

В результате испытания различных способов подготовки сорбента и многочисленных подвижных фаз (известных и оригинальных) нами выявлены условия хроматографирования 5 главных алкалоидов в коробочках масличного мака и 4 нефенольных алкадоидов в опии-сырце, обеспечивающие возможность последующего элюирования компонентов к их количественного определення колориметрическим (морфин, тебаин) и УФ-спектрофотометрическим (кодеин, папаверин, наркотин) способом.

При анализе морфина в коробочках мака неочищенные экстракты хроматографируют на нейтральном силикагеле КСК в смеси хлороформа с изопропидовым спиртом и аммиаком (30:10:1); морфин элюируют 0,1 н. раствором соляной кислоты и определяют на колориметре (при 435 нм) или спектрофотометре (при 450 нм) по известной цветной реакции с нитритом натрия и аммиаком.

При определении нефенольных алкалоидов экстракты из опия и коробочек масличного мака очищают от фенольных оснований и балластных веществ и хроматографируют на щелочном силикагеле КСК в смеси хлороформа с ацетоном и метанолом (7:2:1) — для кодеина и тебаина — и в смеси этилацетата с бензолом (3:1) - для папаверина и наркотина.

Кодеин элюируют метанолом и определяют спектрофотометрически при 225 нм; тебаин элюируют 1% раствором соляной кислоты (с одновременным гидролизом на кипящей бане) и определяют в условиях, разработанных для морфина. Папаверин и наркотин элюируют смесью хлороформа со спиртом и концентрированным аммиаком (90:10:1,5) и определяют (после растворения в 0,1 н. соляной кислоте) спектрофотометрически при 225 или 312 нм (наркотин) и при 250 нм (папаверин).

Селективность применяемых подвижных фаз проверена двумерной хроматографией, повторным хроматографированием на силикагелях различных марок и на бумаге, а также (для морфина) сопоставлением результатов анализа сырья разработанным методом и известным специфичным бумажно-хроматографическим способом ХНИХФИ.

Подлинность компонентов подтверждена данными ИК-спектроскопии после выделения с помощью препаративной ХТС в испытуемых условиях.

Относительная погрешность среднего результата (Sx) определения морфина в коробочках мака при n =8 составила +2,3%.

Ошибки среднего результата определения нефенольных алкалоидов в опие: для кодеина ±4-5%, тебаина ±3-4% (при n = 6), папаверина ±2,7%, наркотина ±2,8% (при n=8); в коробочках мака ошибка определения тебаина составила ±4-5%, а для других нефенольных компонентов, при низком их содержании, возросла до 6-8%.

Оказалось возможным проводить анализ всех 4 алкалоидов в коробочках мака после хроматографировании на одной пластинке в условиях, принятых для разделения кодеина и тебаина. В этом случае элюируют суммарное пятно папаверина и наркотина и определяют компоненты (при 225 и 250 нм) известным спектрофотометрическим методом (Суранова, 1972) с относительной ошибкой ±8,4-9,4%.

Несмотря на существенный разброс показаний, метод вполне пригоден для оценки сырья на заключительных стадиях селекционного процесса, поскольку межссртовые различия намного превышают относительную ошибку анализа.

Предложен способ определения хроматографической чистоты главных алкалоидов мака на силикагеле с помощью 3 подвижных фаз различной полярности, например, сочетания двумерной хроматографии в смесях дихлорэтан-метанол-20% раствор аммиака (50:30:10:3) и этилацетат-бензол-ацетонитрил-25% растворе аммиака (50:30:15:2) с обратным (от финиша к старту) хроматографированием в чистом этилацетате. При разделении указанным способом суммы алкалоидов в очищенных экстрактах из коробочек мака в дозах, соответствующих 200-250 мг сырья, обнаружено свыше 30 компонентов, окрашиваемых реактивом Драгендорфа (по-видимому, нативных соединений и артефактов).

Для одномерного разделения 5 главных алкалоидов (полуколичественный анализ) наиболее пригодными оказались некоторые  «среднеполярные» аммиачные смеси растворителей, в первую очередь ацетон-толуол-этанол-25% раствор аммиака (50:40:6:2) на щелочном силикагеле. Обнаружено, что добавление аммиака в жидкую фазу неравнозначно подщелачиванию cорбентa 1% раствором карбоната натрия или 0,15-0,20 н. раствором едкого кали, и оптимальный эффект разделения опийных алкадоидов может быть достигнут при сочетании этих приемов.

Проведена хроматографическая проверка объемного метода (Дьердь, 364), применявшегося ранее для определения нефенольных алкалоидов в селекционных образцах мака (Шаркани и др., 1965,1966). Установлено, что объемный метод, как правило, завышает результаты, по сравнению с хроматографией, из-за присутствия побочных соединений во фракциях оснований средней силы (кодеин + тебаин) и папаверина.

---

УДК 615.45
В литературе известны спектрофотометрические методы определения фурокумаринов псоралена и бергаптена в препаратах «фурален» и «псоберан». Один из них - с предварительным хроматографическим разделением и другой без разделения суммы фурокумаринов.

Нами разработан метод количественного определения фурокумаринов в препарате «фурален» с применением газо-жидкостной хроматографии.

Разделение псоралена и бергаптена осуществлялось на стеклянной колонке (длина 120 см и вн. диаметр 3 мм) заполненной 0,6% полиэтиленгликольадипинатом на хромосорбе AW 60-80 меш. Хроматограф – «Хром-4», детектор - ПИД. Расход газов: азота -50мл/мин, водорода - 35 мл/мин и воздуха - 500 мл/мин; температура колонки - 180° С, испарителя - 200°. Доза - 2 мл 1% раствора фуралена в этаноле. Время выхода псоралета 2,3 мин., бергаптена - 5,8 мин., время полного анализа ~ 7 минут. (рис. 1).

Так как препарат «фурален» состоит только из  двух фурокумаринов, процентное содержание псоралена и боргаптена можно определить по отношению доли одного компонента к сумме компонентов, которая принимается за 100%.


Относительное содержание псоралена (или бергаптена) равно высоте соответствующего пика, умноженной на его время удержания и умноженной на поправочный коэффициент.

Содержание фурокумаринов рассчитывают по следующим формулам:


где: Hпс и Hб - соответствующая высота пика псоралена и бергаптена, мм;
Тпс и Tб - соответствующее время удержания псоралена н бергаптена;
Кпс и Kб - соответствующий поправочный коэффициент для псоралена = 1,014, для бергаптена = 1,082.
Поправочные коэффициенты для псоралена и бергаптена определяли на искусственных смесях.

Разработанный метод проверен на 5 сериях препарата «фурален». Результаты анализов совпали с данными, подученными по известному спектрофотометрическому методу.

Сравнительные данные приведены в таблице.

Таблица. Результаты сравнения спектрофотометрического и газометричеекого методов определения псоралена и бергаптена в препарате «фурален».

№ серии	Соединение	Спектрофотометрнческий метод, %	Газохроматографический метод, %	Разница определений, %
1 2 3 4 5 1 2 3 4 5	псорален бергаптен	83,69 82,01 84,75 84,69 84,14 18,21 15,69 14,75 14,81 15,66	82,79 82,16 82,56 83,41 82,94 17,60 15,24 14,90 14,73 15,84	1,08 0,18 2,65 1,53 1,45 3,47 2,96 1,01 0,54 1,14

---

УДК 615.45
Мы исследовали возможность использования микробиологическсго гидролиза для получения диогенина из соцветий, луковиц и корней лука угловатого.

Известно, что ферментативный гидролиз позволяет повысить выход генинов.

Проверена способность культур Аspergillus terreus 388 В, Asp.niger 136В, Asp.niger 135В, Aspniger 137В, Asp.oryzae - 283В (культуры грибов из музея ВНИИА любезно предоставлены В.Д. Кузнецовым) гидролизовать гликозиды без их выделения из растения. 5 г измельченных соцветий, луковиц или корней лука угловатого (сырье собрано и предоставлено Т.М.Мельниковой) суспензировали в 100 мл водопроводной воды, содержащей 200 мг NН4NО3 b 1 г СаСО3 и инокулировали культурой гриба, выращенного на питательной среде с кукурузным экстрактом. Ферментацию проводили на качалке при 28°, периодически отбирая пробы. После экстракции и обработки пробы анализировали ТСХ на силикагеле КСК з системе циклогексан-этнлацстет (4:1) для генинов и в системе хлороформ-метанол-вода (65:35:10) для гликозидов. Предварительное обезжиривание лука хлороформом несколько ускоряет гидролиз гликозидов аспергиллами, а экстракт в этом случае содержит меньше балластных веществ.

Все испытуемые штаммы гидролизу ют гликозиды в соцветиях, луковицах и корнях Лука угловатого с образованием диосгенина, причем максимальный выход диосгенина достигается на 3-5 суток ферментации. При ферментации не происходит образование 3,5—спиростадиена. Наиболее высокий выход диосгенина достигнут (по данным ТСХ) при гидролизе культурами Asp. terreus 388В, Asp. niger 136В, Asp.niger 137В. В случае Asp.niger 137В. образуется меньше метаболитов, затрудняющих выделение диосгенина, и этот штамм был отобран для более глубокого изучения.

В процессе ферментации постепенно исчезают исходные гликозиды и появляются менее полярные вторичные гликозиды с предположительно меньшим числом сахаров в углеводной цепи и диосгенин, т.е, идет ступенчатый гидролиз.

Для препаративного получения диосгенина 50 г измельченных обезжиренных соцветий ферментировали 5 суток с культурой Азр. niger 137 В в указанных условиях. Ферментационную массу фильтровали, осадок промывали водой, сушили при 60° и экстрагировали хлороформом в аппарате Сокслета. Экстракт вьшаривали и остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, вымывая смесью циклагексан-этилацетат (4:1) диосгенин, т.пл. 202-5° (ацетон), выход 0,21% (считая на абсолютно сухое сырье), идентичный заведомому образцу.

---

УДК 615.45
Институт растительно-лекарственной промышленности, г. Познань.

В отличие от теоретических поисков, исследования стойкости (устойчивости) лекарственных форм препаратов в фазе технологической разработки для ну лсд производства должны быть до некоторой степени упрощены. Из ряда проблем следует выдвинуть прежде всего только наиболее важные, имеющие практическое значение в области использования препаратов. При исследовании стойкости лекарственных средств как продукта промышленного производства следует учитывать требования технологического характера. При разработке технологических требований следует иметь в виду получение высококачественного препарата, обладающего высокой биологической активностью. Для этого необходимо подобрать оптимальное рН раствора и наиболее эффективное консервирующее вещество.

Долгое время господствовало мнение, что правильно разработанный метод анализа - это основное, что обеспечивает доброкачественность лекарственного средства. Самым важным считался качественный состав препарата. Многочисленные критические замечания при обсуждении этого вопроса, указывающие на недостаточность качественных норм, заставили ведомство фармацевтического надзора заинтересоваться самим процессом производства лекарственного препарата, так как отмечались случаи, когда лекарственное средство не обладало должным качеством вследствие неправильного изготовления или вследствие использования недоброкачественного сырья.

Обмен взглядами, проведенный в конце 1968 года в Хельсинках на конференции Международной Организации по охране здоровья, показал достаточно ясно, что проблема контроля процесса производства лечебных препаратов рассматривается всюду как важный и актуальный вопрос.

Определение содержания биологически активных веществ представляет собой решающий критерий для оценки стойкости (устойчивости) препаратов. Однако применяемый аналитический метод должен отвечать следующим требованиям:

• он должен быть сравнительно простым и пригоден для серийных определений;
• он должен быть настолько чувствителен, чтобы с его помощью можно было определять незначительные количества вещества, например, в сильно разбавленных растворах;
• точность метода должна быть такова, чтобы это обеспечивало возможность точного определения стойкости препарата;
• наиболее удобным является метод, позволяющий определить биологически активное вещество и продукты его разложения. Наиболее пригодными для этой дели является спектрографические методы в УФ области с предварительным хроматографическим разделением.
  

Исследование стойкости препаратов в производственных условиях.

Исследование стойкости лекарственных препаратов с производственной точки зрения охватывает две проблемы:

• контроль стойкости препаратов, находящихся в аптечной сети;
• контроль стойкости лекарственных средств, технология производства которых находится в стадии разработки.
  

В первом случае исследования можно проводить на архивных образцах. Образцы необходимо хранить при различных температурных режимах (при нормальной, при повышенной - до 30-35°С, при пониженной температуре: -25°, 0° и +5°, т.е. при соответствующих условиях летнего и зимнего времени), при различной относительной влажности и в различных условиях освещения.

Архивные образцы должны храниться в заводской упаковке для выяснения влияния атмосферных факторов на препарат, а также проникновения микроорганизмов и потери летучих компонентов препарата. По истечении 2-3 месяцев хранения необходимо провести визуальное наблюдение за внешним видом, беря по одной упаковке препарата (целостность упаковки, внешний вид препарата - цвет, консистенция, образование осадка), а также проверить вес упаковки. Если не наблюдается внешних изменений, то необходимо провести определение активных веществ. Для этого достаточны методы, указанные в стандартах. Если визуально заметны изменения, то необходимо провести исследования при помощи аналитического метода, соответственно подобранного для данного препарата. В жидких лекарственных формах, если выпал осадок, рекомендуется, кроме определения содержания биологически активных веществ в жидкости, полученной после фильтрования препарата, щэоизвести идентификацию образовавшегося осадка. Это возможно только в том случае, если имеется достаточное количество препарата. Осадок, отделенный центрифугированием, следует подвергнуть микроскопическому исследованию (характер осадка), проверить его растворимость, температуру плавления и провести хроматографическое разделение для определения вго однородности.

В случае обнаружения визуальных изменений в одной упаковке, необходимо проверить все остальные упаковки данной серии архива ных образцов для выяснения того, имеем ли мы дело с единичным случаем или с изменениями, наступившими во всех упаковках. Если изменения наблюдаются только спорадически, следует обратить особое внимание на состояние упаковки, ее герметичность и степень наполнения. Если упаковка представляет собой металлическую банку или какой-либо непрозрачный герметический сосуд, без разрушения которого невозможно ознакомиться с состоянием его содержимого, то следует из всей хранимой партии выбрать методом случайного отбора 5-6 упаковок и проанализировать их.

Выводы относительно стойкости препарата зависят от того, до какой степени обнаруженные изменения коснулись его потребительной ценности. Что касается сухих экстрактов, то повышенная влажность их и комковатость делают их непригодными к употреблению. Однако в случае настоек и жидких экстрактов даже сильное изменение их цвета не может служить основанием для их браковки, если этому не сопутствует разложение биологически активных веществ.

Определение стойкости лекарства, технология производства которого еще разрабатывается, является более сложной задачей. Необходимо, с одной стороны, быстро учесть, какое направление могут принять изменения препарата и какие факторы могут их обуславливается, с другой стороны, как можно скорее разработать технологические приемы, обеспечивающие максимальную стойкость препарата.

На крупных современных предприятиях, производящих фармацевтические средства, организация аналитических лабораторий обеспечивает возможность всестсронних исследований по определению стойкости лекарственных препаратов (см. приведенную ниже схему).

Схема организации аналитических лабораторий на современных фармацевтических предприятиях.


Отдельные аналитические лаборатории имеют строго определенные задания. В первой лаборатории разрабатываются новые методы анализа. Здесь технолог получает ответ на вопрос, может ли быть сделан анализ нового препарата (методы, приборы, трудоемкость). В рамках своих основных исследований эта лаборатория занимается изучением процессов разложения препаратов и отождествлением продуктов разложения. Как известно, многие фирмы весьма заинтересованы в возможности проведения сравнительного анализа конкурирующих препаратов. Для этого отведено место в программе работ лaбоpaтopии.

Механические методы искусственного старения (ускоренного) без учета их влияния на специфические свойства препарата неприменимы. Результаты можно считать абсолютно достоверными, если во время испытания не изменяются состав препарата, рН раствора, если речь идет об однородном препарате и если мы уверены, что. процесс разложения при повышенной температуре происходит таким же образом, как и при комнатной. Учитывая тот факт, что зачастую мы имеем дело о двумя и более одновременными процессами разложения, рекомендуется применять умеренные температуры 20°, 35° и 50°С. Это способствует получению более объективных результатов.

При испытании препаратов сложного состава необходимо проверить, не влияют ли на процесс разложения какие-либо иные, параллельно развивающиеся химические или физические процессы. Такие факторы, как изменение рН раствора, выделение некоторых компонентов смеси в виде осадка и др., могут сильно отразиться на ускорении или, наоборот, на замедлении процесса разложения. Тем не менее можно отметить, что при наблюдении происходящих изменений результаты, получаемые при применении метода искусственного старения, можно принять в качестве солидного основания прогнозирования устойчивости препарата. Рекомендуется применять систему продолжительных наблюдений процесса разложения при комнатной температуре как критерия проверки результатов метода ускоренного старения. Вместе с тем, учитывая, что входящие в состав лекарственной формы вспомогательные вещества могут оказывать собственное влияние на процесс разложения, необходимо изучать возможность применения своеобразного метода испытания для каждой лекарственной формы препарата.

---

УДК 615.45
Институт растительно-лекарственной промышленности, г. Познань.

Жидкие лекарства. Жидкие лекарства, представляя собой растворы индивидуальных и очищенных биологически активных- веществ, могут исследоваться аналогично препаратам синтетического происхождения, главным образом на основе кинетического метода.

Впрыскиватели. Инъекционные растворы. В виде инъекционных растворов в основном применяются препараты растительного происхождения, максимально очищенные. Однако и они содержат значительное количество балластных веществен на практике надо всегда считаться с их влиянием на процесс разложения. При исследовании стойкости инъекционных растворов следует провести предварительно проверку относительно того, не вызывает ли термическая стерилизация разложения действующего вещества и как происходит разложение вещества в стерильном и нестерильном растворе. Не следует проводить испытания ускоренного старения ампул, которые после стерилизации хранились неопределенное время при комнатной температуре. Кинетические вычисления в таких условиях теряют всякий смысл.

При исследовании инъекционных растворов следует поступать следующим образом:

1. Стерилизовать (120° - 20 мин., 110° - 30 мин. либо 100° - 60 мин.) и проверять, разлагается ли активное вещество и в какой степени.
2. Провести в условиях ускоренного старения исследования стерильных и нестерильных pacтвоpoв. После получения постоянных результатов можно определить стойкость растворов и сделать выводы о том, стойкий ли исследуемый раствор после термической стерилизации и не следует ли применить другой вид стерилизации, например путем фильтрации.
3. Проверить влияние величины рН на ход реакции разложения:
   а)    проверить, изменяется ли рН во время хранения при комнатной и повышенной температуре;
   б)    провести исследования в ускоренных условиях с буферными растворами с различными рН (например, от 3 до 9).
4. Составить график зависимости постоянной К от рН раствора.
5. При практических решениях вопроса необходимо иметь в виду то, что составными ингредиентами инъекционных растворов не могут быть буферные растворы, имеющие в своем составе вредные для здоровья вещества, например борная кислота (токсичная), лимонная кислота (уменьшает свертываемость крови за счет выпадения в осадок ионов кальция).
6. На ход этой реакции может оказывать влияние и сам буферный раствор. Могут наступать так называемые солевые эффекты действия от так называемой ионной силы. Pacтворы препаратов растительного происхождения часто имеют свой определенный рН,и для получения нужного рН pacтвоpa необходимо провести исследования с целью определения качества и количества буферного вещества необходимо тщательно контролировать рН раствора сразу после его приготовления, а также во время эксперимента. Добавление буферующих веществ не всегда гарантирует поддерживание предусмотренного рН раствора.
7. Если раствор в ампуле окисляется, следует провести исследования его стойкости также вне кислородной среды, т.е. исследовать стойкость раствора в ампулах,  наполненных нейтральным газом. Кроме того, следует учитывать, что, наряду с разложением веществ под воздействием кислорода, может параллельно проходить другая реакция без участия кислорода. Такой процесс в бескислородных условиях будет проходить беспрепятственно. Обе эти реакции проходят с различной скоростью и имеют свои оптимальные скорости при различных значениях рН. Если разрушение вещества происходит вследствие реакции типа red-ох, следует провести испытания стойкости раствора с добавлением противоокислителей.
   

Другие жидкие лекарственные формы. Выбор раствоpитeля, который чаще всего используется для полной экстракции растительного сырья, может оказаться не самым эффективным для стойкости активных веществ или вызывать быстрое вьщеление сопутствующих веществ.

Трудности в оценке стойкости растительных экстрактов усугубляются еще и тем, что отсутствуют однородные методы анализа основных веществ. Жидкие лекарственные формы, состав которых может представлять хорошую питательную среду для микрорганизмов (сок, сироп и т.д.), должны подвергаться микробиологической оценке с целью проверки консервирующего действия.

Исследование устойчивости лекарственных форм препаратов растительного происхождения является обычно более трудным, чем исследование инъекционных растворов. Это связано с тем, что в данном случае мы имеем дело с растворами менее очищенными, имеющими в своем составе сопутствующие вещества. Это преимущественно более неустойчивые физико-химические системы. Следует также обратить внимание на изменение окраски осадка. Изменение рН во время проведения исследования ускоренного старения может быть большее,- чем в инъекционных растворах. Из этого следует, что необходимо больше уделять внимания наблюдению за этим параметром. Эти процессы не влияют на точность измерений кинетики процесса разложения активных веществ. Обозначение устойчивости препарата путем экстраполяции имеет в данном случае сугубо ориентировочное значение. Главным моментом являются результаты сравнения исследований устойчивости  препаратов в складских условиях и при температуре 35° С.

Спиртовые растворы ясследуются таким же образом. В присутствии спирта электродитъг, и прежде всего кислоты, диссоцируют слабее, что в общем увеличивает их устойчивость.

Твердые лекарственные формы. Порошки принадлежат к самым устойчивым лекарственным формам. Только особо чувствительные вещества могут окисляться кислородом воздуха.

Таблетки и пилюли менее устойчивы. Эти лекарственные фермы всегда содержат какое-то колкчество воды, что не исключает возможности гидролиза. В их состав могут входить стимулнрующие и ускоряющие процесс окисления вещества, как например, перекиси в жирах, жирных кислотах (стеарин) и их солях, ферменты, оксидация (в аравийской камеди).

Проведя испытания устойчивости, следует обратить внимание на то, что процесс влажной грануляции является идеальным условием для разложения и что эта реакция проходит быстрыми темпами. В связи с этим для испытаний следует брать свежеприготовленные таблетки.

Подвергая испытаниям ускоренного старения таблетки спустя несколько месяцев после их изготовления, можно прийти к ошибочным выводам.

Таблетки, драже и пилюди, подвергаемые ускоренному старению при повышенной температуре, надо поместить в камерах с относительной влажностью до 80% с целью определения чувствительности к действию температуры (подбор упаковочного материала). После проведения испытаний по ускоренному старению эту группу препаратов необходимо исследовать на распад и быстроту растворения активных веществ. Кроме этого, следует провести проверку на прочность таблеток и герметичность оболочки таблеток-драже.

Следует отметить, что оболочка защищает таблетки только в некоторой степени от влияния кислорода и влаги воздуха. Однако эта защита не всегда бывает эффективной. Некоторые составные части оболочки мoгут даже ускорять процесс разложения, а сам процесс приготовления таблеток, покрытых оболочкой, может оказывать отрицательное влияние.

Постоянные реакции в случае таблеток и драже имеют большие отклонения, чем в растворах, где химические реакции проходят более равномерно. Поэтому устойчивость таблеток и драже следует определять на основе результатов анализов (в промежутках через 3, 6 и 12 месяцев) в условиях складской температуры, т.е. при 20°С. За исключением таблеток с углекислым натрием, которые целесообразно проверять при температуре 35° С.

Гораздо большие трудности доставляют растительные сборы и гранулированные формы, устойчивость которых зависит не только от условий хранения, но прежде всего от упаковочного материала.

Мягкие лекарственные формы. Мази и суппозитории, имеющие мягкую консистенцию, подвергаются изменениям во время хранения при повышенных температурах, вследствие чего вюжет возникать седнментаджаг взвешенных частиц. При этом контрольный анализ, если не приведет к первоначальной гомогенности препарата, может показать не истинный результат.

Нельзя применять повышенные температуры для ускоренного старения мазей и суппозиториев. Контроль стойкости рекомендуется проводить при температурах 20° и 30° С без кинетических исследований. Мази, не содержащие в своем составе воду, довольно надежно сохраняют действуюпще вещества от внешнего воздействия. Вредное влияние на устойчивость лекарственных форм может оказывать разложение самой основы - прежде всего перекиси. Эти вещества могут быть найдены во всех основах мазей, особенно в ланолине и жире. Основы необходимо тщательно исследовать на присутствие перекисей. Мази, содержащие воду, менее стойкие. Линименты типа о/W имеют такую же устойчивость приблизительно, как водяные растворы, и разрушение их можно предвидеть из достоянной К, полученной путем ускоренного старения водных растворов.

Исследование устойчивости линиментов в условиях усксренного старения затруднительно, хак как подогретый линимент расслаивается. Исследовать устойчивость линиментов можно только при комнатной температуре и подкреплять эти исследования ориентировочными данными ускоренного старения действующего вещества в основах. Кроме того, следует проверить, не ухудшается ли структура линимента, проверяя ее реологические свойства.

Суппозитории. Исследование устойчивости суппозиториев производится аналогично исследованиям мази. Вредным является также содержание перекисей в основах. Однако основания суппозиториев, как правило, более стойки, чем основы мазей.

Расходы, связанные с исследованиями устойчивости лекарственных веществ, довольно высоки, и поэтому результат экономического анализа должен всякий раз определять целееоофазность проведения подобных исследований в производственных условиях. В связи с большой физиологической активностью расширенные исследования должны проводиться в первую очередь с препаратами, в состав которых входят гликозиды и алкалоиды.

Проблема устойчивости лекарственных средств охватывает очень широкий круг вопросов, начиная с аналитической химии, технологии лекарственных форм, физической химии; кончая их хранением и юридическими вопросами.